钙离子（Ca²⁺）是细胞内最重要的第二信使之一。众所周知，几乎所有病毒感染都会导致钙的细胞内释放及Ca²⁺信号通路的活化，因为病毒感染早期引发的细胞膜扰动和细胞骨架变化都会引发细胞内的钙释放。而病毒很好地利用了细胞内的钙信号，大量研究表明被感染细胞的钙释放及其下游信号对病毒感染、复制及成熟病毒释放都非常重要。从被感染细胞的角度来讲，由病原感染引发的钙释放其实是一个细胞内几乎“完美”的危险信号：1）它是感染后最早期的细胞内事件之一；2）存在于几乎所有细胞中（从原核到真核），应该被宿主细胞利用来应对感染，活化抗感染天然免疫。然而，以往大量的研究聚焦于Ca²⁺释放及信号对病毒自身的作用，比如Ca²⁺释放抑制可阻断病毒感染细胞，而Ca²⁺信号通路在天然免疫中的作用没有涉及。

cGAS-STING通路是细胞识别胞质DNA并启动天然免疫应答的核心通路，在抵抗DNA病毒感染、抗肿瘤免疫和自身免疫疾病中发挥关键作用。cGAS识别胞质DNA后合成第二信使cGAMP，进而激活位于内质网膜上的STING；STING随后离开内质网并转运至高尔基体及其来源的膜泡结构，通过与高尔基体内合成的硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）结合发生多聚化，同时招募并激活激酶TBK1和转录因子IRF3，诱导I型干扰素等细胞因子产生。同时，STING的活化还可以激活细胞自噬和诱导溶酶体生成，从而帮助细胞清除病原体。

2026年11月3日，开云官方在线登陆入口、北大-清华生命科学联合中心蒋争凡课题组在Molecular Cell上在线发表了最新研究成果“Ca²⁺ is an intracellular danger signal promoting STING activation”。该研究发现宿主细胞利用钙释放作为病毒感染早期的危险信号，通过激活CaM–CaMKK–CaMK1D，导致STING的磷酸化及TBK1活化，进而激活cGAS-STING抗病毒天然免疫反应。

研究团队发现，抑制或敲除细胞内的钙离子受体钙调蛋白CaM或其下游激酶CaMKK、CaMK显著削弱DNA病毒感染、胞质DNA刺激及STING激动剂诱导的TBK1/IRF3活化和I型干扰素产生，也可减弱STING激活的细胞自噬和溶酶体生成，表明钙信号对于STING多方面的功能都有重要作用。机制研究发现CaMK中的CaMK1D可与STING相互作用并在多个位点磷酸化STING，这些磷酸化对于TBK1的活化至关重要。重要的是，STING磷酸化位点的突变并不影响STING的转运及其对TBK1的招募，而是决定TBK1是否可以活化及能否进一步激活IRF3，提示CaMK1D介导的STING磷酸化是STING信号由“组装”走向“激活”的关键许可步骤。基于AlphaFold3的STING-TBK1复合物结构预测发现STING的helix α6尾部2个保守的疏水性氨基酸（L189/L190）与TBK1的ATP-结合口袋（15-23 AA及K38）边的3个疏水性氨基酸（F24/V39/F45）结合并阻止ATP进入TBK1，从而抑制TBK1的磷酸化与活化；而CaMK1D介导的STING磷酸化则使其helix α6发生偏转解离与TBK1的结合，进而“许可”ATP进入TBK1的ATP-结合口袋，使TBK1可以发生磷酸化；其中STING-T256的磷酸化促进其与STING-R178发生静电相互作用，对于解除STING helix α6与TBK1的结合有重要作用。

研究团队进一步发现，病毒入侵引起的细胞膜扰动和细胞骨架变化可激活Rho GTP酶家族成员Rac，后者通过激活PLCβ-IP₃R通路诱导内质网Ca²⁺释放（图1，左上）；随后STIMs-ORAIs介导的钙库操作性钙内流（Store-operated Ca²⁺ entry, SOCE）使得胞外Ca²⁺涌入细胞内放大钙信号，驱动CaM-CaMKK-CaMK1D级联反应和STING磷酸化（图1，下）。在无感染或者病理条件下，泄露到细胞质中的DNA活化cGAS产生的cGAMP或者STING激动剂（如SR717、di-ABZi）则可通过诱导STING转位离开内质网，激活TRPV2介导的内质网Ca²⁺释放（图1，右上），促进STING与STIM1解离，触发后续SOCE和STING活化（图1，下）。

图1. Ca²⁺作为细胞内危险信号启动TBK1-STING激活示意图

在小鼠的病毒感染模型中，钙信号相关分子对于宿主抵抗DNA病毒感染具有重要作用。另一方面，抑制CaMKK2则可显著减弱STING过度活化的相关炎症反应，提示钙信号轴既是抗病毒免疫所需的正调控机制，也可能成为干预STING相关自身免疫病的潜在靶点。

综上所述，本研究揭示了细胞中的Ca²⁺可以作为一种病毒感染的早期危险信号被宿主细胞所识别，并参与抗感染天然免疫的启动；发现了病毒感染导致细胞膜扰动、细胞骨架重塑、内质网Ca²⁺释放、SOCE、Ca²⁺信号和TBK1活化的信号链条。本研究还提出了cGAS-STING通路激活的双信号模型：细胞内钙释放激活CaMK1D并磷酸化STING，与经典的cGAS-cGAMP信号一同组成了STING激活不可或缺的共激活机制（图2）。这些发现拓展了人们对cGAS-STING通路活化机制的认识，也为感染性疾病、自身免疫病和肿瘤免疫治疗中精准调控STING活性提供了新的线索。

图2. cGAS-STING通路激活的双信号模型

北京大学前沿交叉学科研究院生命科学联合中心2026届博士周南海和2021届博士高鹏飞为论文的第一作者，北大生科院/北大-清华生命科学联合中心的蒋争凡教授为通讯作者。北大生科院/北大-清华生命科学联合中心的博士研究生赵晗、刘琪彧以及其他共同作者对本研究做出了重要贡献。北京大学化学学院及定量生物学中心来鲁华教授和王凡灏博士为本文中的AlphaFold3复合物结构预测提供了重要支持。此研究工作得到了科技部国家重点基础研究项目、国家自然科学基金委、北京大学“细胞增殖与分化”教育部重点实验室及“北大-清华生命科学联合中心”的资助。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00713-6